“El apoyo de España para el Nobel es como combatir tanques con bicicletas”, Francis Mojica, descubridor del CRISPR

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Francisco Juan Martínez Mojica, más conocido como Francis Mojica, pertenece al departamento de Fisiología, Genética y Microbiología de la Universidad de Alicante. Este profesor e investigador ha adquirido fama y notoriedad (quizá a su pesar) en los últimos años y meses por ser el descubridor de la técnica CRISPR. Algo que le había situado entre los candidatos al Nobel; que finalmente ganó Yoshinori Ohsumi en Medicina y Jean-Pierre Sauvage, J. Fraser Stoddart y Bernard L. Feringa en Química.

Convencido de que no iba a ser elegido (“hay un máximo de tres personas que lo pueden recibir y no está claro quién ha podido contribuir más a qué”), también era consciente de que había otros hallazgos merecedores del galardón y que la polémica sobre patentes que rodea a CRISPR tampoco ayudaba.

Francis Mojica habla tranquilo días antes de la entrega del Nobel y se le nota su papel de profesor y divulgador. Seguro de su descubrimiento, reconoce que el desarrollo de la técnica es mérito de otros investigadores, su perplejidad ante las posibilidades (nunca imaginadas) de su hallazgo y sus limitaciones en conocimiento para hablar sobre determinados asuntos. Y también su comprensión por el hecho de que su paper sobre CRISPR fuera rechazado tantas veces por las publicaciones científicas.

¿Puede explicarnos, para gente que no estamos inmersos en la ciencia, qué es exactamente CRISPR, su descubrimiento?

Descubrí, hace mucho tiempo, que aquello era un sistema inmunológico en bacterias. Pero he de aclarar que no he tenido nada que ver directamente con el desarrollo de la técnica.

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Empecé a trabajar con estos sistemas a partir de los 90. Estaba haciendo la tesis y lo que encontré es que en el genoma de unos organismos que habitan en las salinas de Santa Pola (Alicante), había regiones del ADN en las que se repetían las mismas palabras, el mismo conjunto de letras (que son lo que definen las secuencias de ADN).

Esto, en sí, no era extraño, puesto que las repeticiones de ADN son comunes en todos los seres humanos. La peculiaridad era que estaban regularmente espaciadas; es decir, estas “palabras” se repetían de manera regular.

Eso mismo se había encontrado en el microorganismo e coli y nos preguntábamos para qué podía servir esta repetición, cuál era su función.

En aquel entonces no llegamos a ninguna conclusión clara, pero sí que vimos que tenía una función importante en la supervivencia de los células en distintas situaciones.

En 2003 vimos que los espaciadores (lo que hay entre las repeticiones, llamados así porque es el espacio que hay entre una repetición y otra) procedían de virus y de otros elementos que se transfieren entre bacterias y que infectaban ese tipo de bacterias.

Después de analizar muchísimos datos, nos dimos cuenta de que esto era un sistema inmunológico con memoria. Es decir, era un sistema que utilizaban los microorganismos para recordar invasiones que habían sufrido durante su vida. Los microorganismos guardaban parte del genoma del virus que había estado en su propio genoma y eso servía a sus descendientes para reconocer esos mismos virus y destruirlos. Es decir, es un sistema de inmunología adquirida con memoria de algunos de los organismos más simples del planeta.

“Sin patentes, no va a haber empresas que estén interesadas en explotar los hallazgos, porque no ganan dinero”

¿Cómo está ayudando la bioinformática en la investigación?

Además de los experimentos en laboratorio, lo que permitió ver que estábamos ante unos sistemas inmunológicos fueron los análisis informáticos. Fue absolutamente fundamental.

Hoy en día, en biología en general y más en las moléculas, la bioinformática es clave.

Nosotros hemos convocado una plaza para contratar un bioinformático en nuestro grupo, porque es absolutamente necesario, con toda la información que se está generando de secuencias de ADN, tener a alguien que sea capaz de analizar y extraer información de esas secuencias.

El auge de su descubrimiento ha sido reciente…

Durante 10-15 años, desde que se descubrieron las primeras repeticiones hasta entonces, era un descubrimiento que no llamaba la atención a prácticamente nadie, no solamente en España sino en ninguna parte del mundo.

No había ningún grupo que estuviera interesado en estudiar para qué pudieran servir estos sistemas.

Cuando vimos que era un sistema inmunológico se subieron al barco varios equipos de investigación, que consiguieron caracterizar este proceso.

Una vez que se conocían los elementos de los sistemas, se pudo desarrollar esta tecnología y estas herramientas, que se pueden aislar y purificar a partir de bacterias y transferirlas a cualquier célula, incluidas las de plantas animales y humanos. Además, cuando lo transfieres puedes decir en qué parte del genoma quieres que vaya para que reconozca la secuencia del genoma que tú quieres y reproducir ese corte una vez que el sistema de reparación lo reconoce.

Explicado de forma más sencilla, que donde hay un gen que no funciona porque tiene una letra incorrecta se le puede decir cuál es la letra que falla y cambiarlo. Si tienes una enfermedad de por vida, puedes curarte si se te produce esta mutación.

Cuando uno descubre ese tipo de hitos, ¿es consciente de hasta dónde puede llegar ese descubrimiento?

Inicialmente no, porque todo esto es progresivo.

Lo primero que me impactó fue ver que había encontrado algo que era un sistema inmunológico adquirido en bacterias. En cuanto a aplicaciones, las inmediatas desde punto de vista de un microbiólogo (como yo) eran muchísimas y las repercusiones a nivel de biotecnología eran bestiales.

Estaba claro que uno podía programar a una bacteria para que fuera resistente a una infección por virus. Desde el punto de vista biológico era la bomba.

Lo que no teníamos ni idea era de que esas herramientas (o estos componentes del sistema inmunológico) se han podido utilizar y se están utilizando para editar genomas de cualquier ser humano y de una forma tan tremendamente eficaz.

Hay otras herramientas que se están utilizando desde hace unos 10 años para hacer una modificación del genoma de seres vivos, pero no son muy eficaces. Tenían errores en cuanto a la especificidad de dónde tenían que actuar, etcétera. Pero esta herramienta no es solamente que puedes hacer lo mismo que con las anteriores, sino de manera mucho más específica, precisa, barata y fácil de utilizar. Ésa es la diferencia brutal que existe con otras.

Cuando vi el primer artículo, en 2012, donde decían que habían identificado los componentes de estos sistemas de las bacterias que se podrían utilizar para cortar ADN de forma programada y utilizarlo para edición de genomas, se me cayó el alma y me pareció una barbaridad maravillosa hasta donde había llegado. Ésa fue la primera señal. En el 2013, cuando efectivamente se transfirieron estos sistemas a células de humanos, fue la bomba.

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Usted ha reconocido que su descubrimiento fue rechazado en varias publicaciones.

Sí, es normal y pasa frecuentemente.

¿Qué papel juegan entonces estas revistas científicas que a veces rechazan grandes descubrimientos como el suyo?

En aquel momento yo no tenía muy claro el alcance de mi descubrimiento. Si hubiera sido una sola revista la que lo hubiera rechazado, podía pensar que estaban equivocados. Pero cuando son varias las que te lo rechazan, y todas diciendo lo mismo, entiendes que eres tú el que está fallando.

Además, tampoco teníamos una experimentación experimental clara y evidente de que nuestro descubrimiento fuera así. Lo que hacíamos era proponer, con los datos que teníamos, que eso pudiera ser un sistema inmunológico, pero no lo demostramos. Cuando fuimos conscientes de la repercusión que podría tener este descubrimiento lo mandamos a las revistas más importantes. Pero entendemos que son tremendamente exigentes y que no pueden publicarlo si no tiene una base experimental fuerte.

Hace poco recuperé todos los correos que mantuve con los editores y es sorprendente releer el debate y cómo nosotros les decíamos, en el extracto, en el que tratábamos de vender nuestro descubrimiento, que iba a tener una enorme repercusión. Pero no se lo creyeron.

Creo recordar que fue la quinta revista la que nos aceptó el artículo. Pero uno lo entiende, sobre todo cuando algo es tan novedoso y disruptivo, lo que genera muchas dudas y reticencias.

¿No está entonces la ciencia atada por esas revistas tan mediáticas? ¿Es imposible publicar en estas revistas si no tienes ya un nombre mediático?

Algo tiene que ayudar. Puede que Nature y Science se hayan convertido más en periódicos y que quieran algo que impacte mucho, aunque también con una calidad importante.

Es cierto que a veces pueda parecer que importa más el titular que el trasfondo, pero es muy difícil acertar siempre, porque esas revistas deben recibir barbaridades de solicitudes de admisiones. Es fácil no detectar algo importante y, al revés, que publiques algo que no sea tan relevante como pareció en un primer momento.

¿Ha recibido algún tipo de respuesta, pasados los años, de esas publicaciones que rechazaron su paper?

De las editoriales nunca, pero sí por parte de algún revisor externo a los que les llegaba el paper una vez superado el primer filtro. Alguno de esos revisores externos sí que me ha escrito, me ha pedido disculpas porque decía que no se podía creer algo tan grande.

La gran repercusión llegó cuando se demostró su aplicación en seres humanos por lo que recibieron el Premio Príncipe de Asturias las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna.

Desde que en 2005 publicamos el artículo, es cierto que hay un congreso anual y cada vez hay más gente involucrada en investigación básica con estos sistemas dentro del campo de la biología. Pero la gran explosión de publicaciones es desde 2012. Hay días que tenemos 10 publicaciones al día sobre CRISPR y la inmensa mayoría son aplicaciones en edición de genomas, especialmente en humanos, aunque algo también en plantas.

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¿Tiene contacto con alguna esas personas que quizá ha recibido más reconocimiento que usted?

Sí, claro. Nos vemos todos los años. Jennifer y yo no conocemos desde 2008 y con Emmanuel desde 2012, cuando empezaron a ir estos congresos. En este campo nos conocemos todos y también conozco algunos de los que se ha metido en la parte más aplicada.

¿Cree que con CRISPR se puede llegar a modificar la humanidad como la conocemos actualmente? ¿O es solamente algo de ciencia ficción?

Diría que sí, que se puede. De hecho, ya se han creado embriones modificados genéticamente de partida. En este caso son embriones que no pueden dar lugar a personas adultas, pero sí que es una cosa que se puede hacer y, por tanto, somos capaces de hacer personas transgénicas. Es algo que no se debe hacer, pero se puede hacer.

“Si puedes curar a un paciente con pocos años de vida de pronóstico, no hay debate de ningún tipo”

Cuando surgen estos avances, siempre hay cuestiones ético morales y de avance de la propia sociedad. Por ejemplo, en la antigüedad los trasplantes de órganos se veían como algo endemoniado.

Sí, es totalmente cierto. Cuando se popularizó la fecundación in vitro también generó mucha controversia.

Las modificaciones genéticas se están haciendo desde los inicios de la ganadería y la agricultura, cuando se estaba cruzando animales, forzando una evolución y generando individuos modificados genéticamente (aunque sea de una manera más natural). Ahora se puede hacer de una manera mucho más directa e inmediata. Desde hace muchísimos años podemos alterar genéticamente seres vivos.

Es verdad que con CRISPR esto lo puede hacer casi cualquiera y se puede modificar muchísimo, pero lo bueno es que se puede modificar bien y de una forma muy precisa. Es una herramienta de cirugía de ADN.

Se ha probado hace poco en Estados Unidos con el consumo de champiñones modificados genéticamente. Estos mismos cambios podrían ocurrir de manera natural en nuestras células. Lo único que se hace ahora es modificarlo de una manera consciente, sin alterar nada más.

Cambiar genéticamente es algo que preocupa. Pero cuando se le dice a una persona que tiene un hijo con esperanza de vida de pocos años que con estas técnicas le vas a curar, no hay muchas dudas éticas o de cualquier tipo.

¿Abre esto el melón de hacer modificaciones genéticas más estéticas que médicas?

Sí. Podemos hablar de los superhombres, más fuertes, musculados, más inteligentes y guapos… Eso se podría hacer y ahí está el melón abierto.

Se puede hacer, pero hay que controlarlo para que no se haga sin estar justificado.

En casos como el de curas de enfermedad antes del nacimiento puede ser discutible si es lícito modificar un embrión para que esté libre de una enfermedad o si es más adecuado curarlo cuando se haya convertido en adulto aplicando esta técnica (que también se puede hacer). En cualquier caso, esa persona tendrá una descendencia libre también de esa modificación genética (como en el caso de la hemofilia).

¿Puede ser también un nuevo tipo de dopaje de los atletas?

Nunca me lo había planteado, pero sí que es una forma de poder generar personas con características físicas mejorables. Pero hay que saber qué modificaciones genéticas y de qué condiciones hay que aplicar.

Es fundamental tener en ciencia a bioinformáticos que sean capaces de analizar y extraer toda la información de esas secuencias

Una herramienta tan potente que lo puede cambiar todo cómo CRISPR siempre genera controversia. Por ejemplo, con el asunto de patentes.

La han patentado, sí. Hay muchísimas patentes. He perdido la cuenta, pero creo que son más de 30.

Las que están en controversia o en conflicto ahora mismo son las que aceptaron para el MIT en aplicaciones terapéuticas. Parece ser que había una patente superior del grupo de Jennifer y Emmanuel que no se había aprobado aún pero que sí se había presentado. Se ha concedido antes la del MIT y en breve se celebra el juicio para intentar resolver el tema.

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¿Se deberían patentar ese tipo de herramientas? ¿O deberían ser de dominio público?

Es es muy difícil de saber. Desde mi punto de vista, y con mi conocimientos sobre patentes (quizás si hubiera sabido más sobre patentes lo hubiera presentado yo), para mí no está claro.

Si uno no patenta y deja libre el mercado, no va a haber empresas que estén interesadas en explotarlo, porque no ganan dinero.

Hace falta invertir mucho dinero en investigación para conseguir agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades. Implica invertir muchísimo dinero en esa investigación clínica y alguien tiene que estar dispuesto a invertir toda esa cantidad. Solo aquellos que tienen una repercusión económica y que van a ganar más dinero lo van a hacer, y esto no se logra si no está cubierto por una patente.

En caso contrario, lo puede hacer cualquiera y se pierde el interés. Eso ha llegado a pasar en alguna ocasión, según tengo entendido.

Lo ideal sería que se hicieran cargo de estas patentes (y las liberaran) organismos como la OMS, pero lo digo desde mi ignorancia. Quizá sería responsabilidad de estos organismos que no tienen intereses económicos y que luego pudieran en convencer a empresas para que pudieran explotarlo comercialmente.

Pero puede sonar un poco contradictorio que las patentes estén en manos privadas cuando muchas veces la investigación parte de lo público, como en su caso…

Sí, pero es cierto que las instituciones públicas están continuamente bombardeando a los grupos de investigación, pidiéndonos que patentemos para que luego haya una repercusión sobre la propia institución. Si miras el panorama en Estados Unidos, eso es lo prioritario. Siempre están preguntando, y constantemente, en los laboratorios si hay algo que se pueda patentar porque es una entrada de dinero muy fuerte.

Es decir, que la investigación pública tiene un problema de financiación.

Claro. Con la entrada de dinero de las patentes no solo mantienes la fama que tienes, sino que puedes incrementarla contratando gente de los mejores campos, dándoles sueldos casi de futbolistas. Y eso repercute también en la calidad la investigación del grupo del centro, la contratación de personal, etc.

Nadie se va a hacer rico con una patente, pero lo más importante de estas patentes es en lo que repercute la propia institución.

“Hablamos de curar enfermedades y mejorar la calidad de vida de gente con Alzheimer, diabetes o parkinson. Eso no tiene precio”

De todas las aplicaciones que hay de CRISPR, ¿cuál es la que más ilusión le hace?

Sin lugar a dudas, la posibilidad de poder curar enfermedades.

Como microbiólogo, la que más ilusión me hacía al principio era la aplicación de biotecnología en bacterias, pero cuando estamos hablando de curar enfermedades y de poder actuar de forma positiva sobre el futuro de la humanidad, pudiendo mejorar la calidad de vida de la gente con Alzheimer, diabetes o parkinson, eso no tiene precio.

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Teniendo que es cuenta que es fácil, económica y rápida, y que vamos hacia los tratamientos personalizados, ¿estamos ante un cambio enorme de paradigma?

Totalmente.

De medicina sé lo justo, pero entiendo que si empezamos a unir datos (ahora mismo se puede secuenciar el genoma por 400 euros y con eso sabes qué defectos tienes con respecto a un individuo sano), con esta información puedes eliminar un problema particular gracias a crispr-cas.

Además, este sistema también permite la terapia personalizada de los avatares de ti mismo: se detecta cuál es tu defecto genético, se reproduce en un ratón y ves cómo se desarrolla, para poner a prueba y ensayar y generar un modelo de experimental de laboratorio animal para curar y estudiar bien tu enfermera particular. Es una vía para desarrollar tratamientos contra las enfermedades raras.

Ahora mismo hay en marcha dos ensayos clínicos en Estados Unidos y China con cáncer, para eliminarlo. Si salen bien, imagínate las posibilidades que tiene. Es el principio de una terapia génica y con unas posibilidades tremendas. Mi preocupación es que salga mal. Si fallan las primeras pruebas, esto sería tremendo y nadie más querría probarlo.

¿Sigue investigando en este campo?

Sí, sigo en lo que estaba y no me voy a salir de mis bacterias.

Sigo intentando todavía entender cómo funcionan estos sistemas inmunes en sus hospedadores naturales. A pesar de muchas tentaciones, no me he pasado a la parte aplicada y, aunque no lo descarto en un futuro, a mí lo que siempre me ha interesado es la ciencia básica. Creo mucho en ella y estoy muy orgulloso de hasta dónde hemos llegado.

Muchos pesos pesados de la investigación en España le situaban como candidato al Nobel. ¿Qué hubiera supuesto para usted ganarlo?

Para mí, personalmente, un desastre (ríe).

Soy una persona muy tranquila e introvertida. Tengo móvil, pero está apagado en el coche para cuando me hace falta. No me gusta que me molesten y, desde principios de año, tengo muchísimas charlas y me reclaman en muchos sitios. Este tipo de actividad para mí es muy reconfortante y satisfactoria, pero lo que yo quiero es dedicarme a la docencia y a la investigación, y no estoy teniendo tiempo.

Con la concesión del premio Jaime I eso ha venido intensificando. Si hubiese ganado el Nobel hubiera sido una locura. Lo valoro y aprecio, porque si me lo hubieran dado lo entendería como un sacrificio bien aceptado, porque haría mucho bien para la ciencia en España.

Pero siempre se ha mostrado convencido de que no se lo iban a dar. ¿Por qué?

Porque hay mucha gente involucrada. Son muchos con contribuciones muy grandes, y algunos tienen un apoyo bestial de Berkeley, del MIT y de muchos otros sitios, que empujan muy fuerte y tienen unos lobbies potentes. Eso es lo que hace falta. Soy consciente de que en España se me apoyó, pero es como combatir tanques con bicicletas.

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